Нейрофизиология и генетика механизма ингибирования насилия

Введение

Концепция механизма ингибирования насилия предполагает наличие у многих видов врождённых сдерживателей агрессивного поведения по отношению к представителям собственного вида (в случае человека – к другим людям), не позволяющих такому поведению перерасти в насилие с причинением физического вреда. Этологические наблюдения за поведением животных подтверждают эту теорию, а в случае человека была даже разработана модель механизма ингибирования насилия (VIM), в том числе объясняющая, как у него происходит развитие эмпатии и каким образом возникает психопатия. Исходя из данной теории насилие во внутривидовых взаимоотношениях стоит рассматривать скорее как патологическую, нежели функциональную форму поведения.

Но чтобы подтвердить верность теории более основательно, нам крайне важно понять, каким же образом данный механизм работает на нейрофизиологическом уровне и как он устроен генетически. Также это может помочь в создании решения проблемы насилия, совершаемого небольшим процентом людей, путём возврата потерянного ингибирующего контроля над агрессией.

Эксперименты с агонистами 5-HT1A/1B рецепторов

Стоит начать из свидетельств, способных подтвердить существование ингибитора насилия как конкретного нейрофизиологического механизма, а также верность вывода касательно защитной агрессии как функциональной и эволюционно оптимальной формы поведения, которой функция ингибитора насилия никак не противоречит. Различные эксперименты, проводимые над крысами и мышами, показали, что некоторые агонисты серотониновых 5-HT1A и 5-HT1B рецепторов (данные химические соединения вызывают у рецепторов биологический отклик, или проще говоря – активируют их) способны подавить атакующую агрессию (то, что мы и называем насилием), при этом не влияя на проявление защитной агрессии, а также другие формы поведения.

Такие агонисты, как TFMPP и элтопразин, при введении в боковые желудочки головного мозга оказали значительный эффект в снижении агрессивности в различных опытах с мышами и крысами, например в парадигме резидента-нарушителя, при этом не влияя на защитное поведение. Этот эффект был связан с активацией постсинаптических 5-HT1B рецепторов. Стоит заметить, что введение элтопразина в другой отдел мозга – дорсальное ядро шва, оказало неселективный эффект, снижая как проявление агрессии, так и проявление других форм социальной коммуникации, делая испытуемых животных пассивными [1]. Введение селективного 5-HT1A агониста под названием F15599 в вентроорбитальную префронтальную кору самцов мышей снижало у них проявление интенсивных элементов агрессии, укусов при атаках, а также боковых поз угрозы (демонстрирующих агрессивные намерения), не влияя на неинтенсивные проявления агрессии и другие формы поведения [2]. Введение 5-HT1B агониста CP-94253 в вентроорбитальную префронтальную кору мышей также снижало частоту атакующих укусов и проявление боковых поз угрозы [3]. Важность 5-HT1B рецепторов в ингибировании агрессии показал и эксперимент, где введение агониста анпиртолина снижало у мышей проявление различных форм агрессии, в том числе агрессии от социального взаимодействия с оппонентом и агрессии от фрустрации [4]. Крайне селективный эффект в сравнении с другими агонистами оказало введение крысам 5-HT1A агониста алнеспирона. И снова же без влияния на защитное поведение в том случае, когда испытуемая особь сталкивалась с агрессивным сородичем, а также на другие формы поведения [5].

Серотонинергическая система (5-HT), а точнее серотониновые 5-HT1A и 5-HT1B рецепторы играют ключевую роль в регуляции агрессии у разных видов, и в том числе у человека. При этом стоит заметить, что в случае 5-HT1A рецепторов к ингибированию агрессии приводит активация постсинаптических рецепторов в миндалевидном теле, фронтальной коре и гипоталамусе, тогда как активация пресинаптических рецепторов ингибирует работу 5-HT системы, что наоборот может привести к агрессивному поведению [6].

Связь нарушений в некоторых отделах мозга с недостатком в регуляции агрессии, проявлением поведенческих расстройств и психопатией

Перед дальнейшим анализом нейрофизиологии ингибирования агрессии нам стоит разделить её на проактивную (инструментальную) и реактивную (аффективную) формы. Реактивная агрессия возникает как реакция субъекта на определённый раздражитель или как результат фрустрации, в том числе она может выступать средством защиты от угрозы. В свою очередь, проактивная агрессия состоит в достижении определённого позитивного результата, использовании агрессивных действий для осуществления тех или иных стремлений.

В регуляции агрессии главную роль играют миндалевидное тело, участвующее в формировании эмоций и условно-рефлекторных реакций, и вентромедиальная префронтальная кора (или орбитофронтальная кора), участвующая в процессе принятия решений. Вместе они регулируют нервную сеть, опосредующую реактивную агрессию (эта сеть включает медиальный гипоталамус и периакведуктальное серое вещество), а также регулируют работу субкортикальных систем, отвечающих на угрозы (среди них стоит выделить базальные ядра, включающие полосатое ядро или стриатум). Как нарушения в работе миндалевидного тела, так и нарушения в работе орбитофронтальной коры, могут привести к росту уровня реактивной агрессии. При этом орбитофронтальная кора не ингибирует реактивную агрессию, а лишь повышает или снижает шанс срабатывания этого процесса в зависимости от окружающих социальных сигналов. Нервная сеть, опосредующая проактивную агрессию, регулируется миндалевидным телом (она включает височную долю, обрабатывающую информацию, а также стриатум и премоторную кору, которые необходимы для реализации фактического поведения) [7][8].

Психопатам свойственен повышенный уровень проактивной агрессии. Также у них наблюдаются нарушения в эмпатическом отклике и регуляции поведения, связанного со страхом, что является результатом дисфункции миндалевидного тела. Но психопаты не похожи на других пациентов с поражением миндалевидного тела. Другие функции, за которые оно отвечает, например образование ассоциаций стимулов и вознаграждений, а также определённых аспектов социального познания, лишь мягко или совсем не нарушены у лиц с психопатией. Причиной этому может быть наличие у них генетической аномалии, которая вместо того, чтобы приводить к обширной дисфункции миндалевидного тела, действует точечно, нарушая работу отдельных нейротрансмиттеров [8].

Теперь мы обратимся к фреймворку для понимания поведенческих расстройств, который подтвердит, что именно дисфункция миндалевидного тела и вентромедиальной префронтальной коры ведёт к нарушениям, связанным с агрессивным поведением. Черты психопатии и бездушия-бесстрастия (англ. Callous-Unemotional traits) связаны со сниженным проявлением эмоциональной эмпатии. И это является результатом сниженной чувствительности данных областей мозга к сигналам бедствия (а наблюдение таких сигналов, как выражения грусти, страха и боли со стороны других людей приводит к непосредственной активации ингибитора насилия у человека) [9].

Исходя из данного фреймворка, мы получаем следующее: генетические факторы приводят к снижению активации миндалевидного тела, что в свою очередь снижает эмпатический отклик, а это и является причиной агрессии от черт бездушия-бесстрастия, антисоциального поведения и инструментальной агрессии. Ещё одной причиной антисоциального поведения и инструментальной агрессии, а также недостаточной регулируемости реакции на социальные провокации и реактивной агрессии, основанной на разочаровании, является нарушение в способности принимать решения, что в свою очередь исходит из сниженной активации полосатого тела (стриатума) и вентромедиальной префронтальной коры. Здесь также немалую роль играет генетическое влияние. Кроме того, возникновение нарушений в одной из областей связано с нарушениями в других. Так, при сниженной активации миндалевидного тела можно ожидать сниженную активацию полосатого тела и вентромедиальной префронтальной коры. Такие же факторы среды, как травмы, влияние насилия и пренебрежение в воспитании играют свою роль лишь в повышении активации миндалевидного тела, что приводит к большей чувствительности к угрозам. Впрочем, и здесь не обходится без генетического влияния, оно присутствует во всех рассматриваемых данным фреймворком компонентах.

Из нейрофизиологических свидетельств стоит также заметить, что измерение потенциала связывания (англ. binding potential) 5-HT1B рецепторов с помощью позитронно-эмиссионной томографии продемонстрировало его более низкий уровень в передней поясной коре, орбитофронтальной коре и стриатуме у людей с большим уровнем агрессивных черт. При этом в случае стриатума была обнаружена также связь и с чертами психопатии [10].

Генетика ингибирования агрессии

Разные исследования демонстрируют десятки генов, оказывающих влияние на те или иные аспекты атакующей агрессии. Однако очевидно, что для эффективной регуляции агрессии число участвующих в этом процессе генов и нейротрансмиттеров должно быть ограничено (т. е. лишь некоторые из них должны играть ключевую роль). И целый ряд свидетельств, начиная от эволюционной древности, и заканчивая фармакологическими и клиническими данными, указывает на 5-HT1A и 5-HT1B рецепторы [6].

Раз 5-HT1A и 5-HT1B рецепторы исполняют ключевую роль в регуляции агрессии, то соответствующие им гены являются частью генетической природы ингибитора насилия (у человека это локализованный в 5 хромосоме HTR1A и в 6 хромосоме HTR1B гены). Нокаут 5-HT1B гена у мышей приводил к повышенной агрессивности в их поведении. Нокаут 5-HT1A гена не давал такого результата, однако это можно объяснить функциональным различием соответствующих пресинаптических и постсинаптических рецепторов (о чём мы уже говорили ранее), а нокаут гена касается сразу обоих типов рецепторов.

В качестве наглядного свидетельства о роли серотониновых рецепторов в регуляции агрессии конкретно в случае человека, можно привести пример, как антисоциальный алкоголизм (ведущий к импульсивному и агрессивному поведению) связан с некоторыми аллелями 5-HT1B гена. В сравнении с контрольной группой, состоящей из здоровых людей и неагрессивных алкоголиков, антисоциальный алкоголизм у финнов был значительным образом связан с HTR1B H861C полиморфизмом, а также в некоторой мере с HTR1B D6S284 полиморфизмом. Оба полиморфизма также были значительным образом связаны с антисоциальным алкоголизмом у исследуемого юго-западного американского индейского племени [11]. Кроме того, было обнаружено, что генотипы HTR1B rs11568817 сильно отличались между группами детей с высокими и низкими показателями черт бездушия-бесстрастия [12].

Кроме генов 5-HT1A и 5-HT1B важно рассмотреть ещё три гена: TPH2, MAO A (известен также как «ген воина») и SERT [6]. Соответствующие им энзимы участвуют в 5-HT синтезе в головном мозге. В случае TPH2 гена важную роль может играть аллель C1473G. Мыши 129X1/SvJ штамма, гомозиготные по аллели 1473C (C/C), оказались более агрессивны, чем мыши штамма BALB/cJ, гомозиготные по аллели 1473G (G/G). Однако замена C аллели на G не повлияла на пенетрантность – процент мышей, у которых при наличии аллели проявляется агрессивное поведение. Также было обнаружено, что интенсивность агрессии не связана с её пенетрантностью. Впрочем, в случае крыс и чернобурых лисиц, у которых низкая агрессивность была закреплена селективно, наблюдалась повышенная активность энзима TPH (а также более высокие концентрации серотонина и его метаболита – 5-HIAA). Стоит ещё заметить, что нокаут TPH2 гена у крыс приводил к агрессивному поведению от снижения чувствительности 5-HT1A рецепторов [13].

Мыши с нокаутом MAO A гена демонстрировали повышенную агрессивность и пониженный уровень 5-HIAA, что говорит и о снижении функции 5-HT системы. Также подобное можно наблюдать и у людей. У мужчин одной голландской семьи с точечной мутацией 8 экзона MAO A гена наблюдался повышенный уровень импульсивной агрессии. А полиморфизм в промоторном регионе MAO A гена был связан с антисоциальным алкоголизмом у немецких испытуемых. Многие другие исследования также демонстрируют, что мутации в MAO A гене связаны с аномальными проявлениями агрессии у мужчин.

Мыши с нокаутом гена транспортера серотонина SERT (SLC6A4) продемонстрировали сниженное проявление агрессии в своём поведении. Однако стоит понимать, что транспортер серотонина участвует и в регуляции других процессов, так что подобное устранение его функции может оказать лишь неселективный эффект (в чём мы ещё убедимся немного позже). Но всё же заметим, что короткий вариант (S) промоторного участка гена (5-HTTLPR) приводит к снижению экспрессии протеина 5-HTT. Для гомозиготного аллеля (S/S) была показана существенная связь с агрессивным поведением и склонностью к насилию у людей на различных выборках: у детей, взрослых, усыновленных детей, кокаиновых наркоманов и пациентов с личностными расстройствами [14]. Также эта аллель связана со сниженной активацией миндалевидного тела.

Ограниченность нейрофизиологической и генетической природы ингибитора насилия

Ранее уже говорилось, что для эффективной регуляции агрессии число участвующих в этом процессе генов и нейротрансмиттеров должно быть ограничено. Конечно же, десятки генов, а также многие системы и рецепторы оказывают определённое влияние на проявление агрессии. Однако это не важно в рамках рассматриваемой нами темы, поскольку нас интересует конкретно ингибитор насилия как механизм, сдерживающий атакующую агрессию. И подтвердить его ограниченную 5-HT1A и 5-HT1B рецепторами нейрофизиологическую и генетическую природу можно рассмотрев, к чему приводит попытка подавить агрессивное поведение фармакологическим взаимодействием с другими влияющими на агрессию системами.

Антагонисты дофаминовых рецепторов, такие как хлорпромазин и галоперидол, активно используются в лечении агрессивных пациентов. Однако это антипсихотические препараты, которые подавляют нервную деятельность, что приводит к снижению проявления защитной агрессии и к другим побочным эффектам. Барбитураты и бензодиазепины, влияющие на работу GABA нейротрансмиттеров, сталкиваются с теми же проблемами, что тоже сильно ограничивает их потенциал как антиагрессивных агентов. Бета-адреноблокаторы, такие как пропранолол и надолол, эффективны лишь в случае некоторых пациентов, например с органическими мозговыми синдромами и хроническим психозом, и также приводят к побочным эффектам. Ингибиторы повторного захвата серотонина, которые блокируют действие его транспортера, показали эффективность в снижении агрессивности у пациентов с пограничным расстройством личности. Но они не могут снижать агрессивность селективно, влияя на другие формы поведения и оказывая серьёзные побочные эффекты. И наконец, агонисты и антагонисты 5-HT2 рецепторов хоть и тоже способны снижать агрессивность, однако первые приводят к побочным эффектам, а влияние вторых ещё очень слабо изучено [15]. Стоит заметить, что к 5-HT2A агонистам относятся многие психоделики, известные своим антиагрессивным и эмпатическим эффектом [16]. Однако их влияние вряд ли можно назвать селективным.

Исходя из всего этого, именно 5-HT1A и 5-HT1B агонисты являются наиболее перспективными препаратами в лечении агрессивности, поскольку они оказывают крайне селективный эффект, не влияя на проявление защитной агрессии и других форм поведения. И именно активация данных рецепторов оказывает тот эффект, который ожидается от ингибитора насилия, тогда как фармакологическое взаимодействие с другими влияющими на агрессивность системами оказывает другой, неселективный эффект. Это может подтверждать ограниченную нейрофизиологическую и генетическую природу механизма ингибирования насилия, в которой лишь несколько генов и рецепторов играют ключевую роль.

Выводы

Многие свидетельства, и не ограничиваясь лишь теми, которые были перечислены в данном исследовании, показывают, что серотониновые 5-HT1A и 5-HT1B рецепторы играют ключевую роль в процессе ингибирования агрессии. Именно нарушения в функции данных рецепторов в определённых отделах мозга (миндалевидном теле, орбитофронтальной коре, стриатуме и некоторых и других) могут соответствовать нарушению работы механизма ингибирования насилия, что позволяет более неингибируемой агрессии перерасти в её патологическую форму – насилие. Введение агонистов, активирующих эти рецепторы, продемонстрировало антиагрессивный эффект у мышей и крыс. При их достаточной селективности можно было наблюдать подавление атакующей агрессии без оказания влияния на защитную агрессию и другие формы поведения.

Что касается генетической природы ингибитора насилия, кроме генов данных рецепторов также важную роль играют гены TPH2, MAO A и SERT, соответствующие которым энзимы участвуют в 5-HT синтезе в головном мозге. Некоторые аллели этих генов были связаны с повышенной агрессивностью у животных и у людей.

Конечно же многие другие гены, системы и рецепторы также влияют на проявление агрессии. Но всё ещё можно говорить об ограниченной природе ингибитора насилия. Только агонисты 5-HT1A и 5-HT1B рецепторов оказывали тот эффект, который и ожидается от данного механизма. В свою очередь, фармакологические решения, взаимодействующие с другими системами, снижали агрессивность неселективно, приводя к подавлению защитной агрессии, других форм поведения, а также побочным эффектам.

Все рассмотренные нами свидетельства могут быть полезны для ещё более детального изучения нейрофизиологической и генетической природы механизма ингибирования насилия в дальнейшем. Что важнее всего – это может подтолкнуть нас к созданию эффективных решений проблеме насилия как патологической формы поведения, возникающей в результате потери ингибирующего контроля над агрессией. Мы уже увидели, что ингибитор насилия может быть достаточно селективно активирован фармакологическим вмешательством. А генетические данные могут помочь в создании генотерапевтического решения. Современные препараты генной терапии уже позволяют исправить некоторые генетические нарушения всего лишь их единоразовым применением и с оказанием эффекта на всю жизнь, что говорит о перспективности разработок в данном направлении.

Источники

1. Olivier, B. (2006). Serotonin and Aggression;

2. Stein, D. J., Miczek, K. A., Lucion, A. B., & de Almeida, R. M. M. (2013). Aggression-reducing effects of F15599, a novel selective 5-HT1A receptor agonist, after microinjection into the ventral orbital prefrontal cortex, but not in infralimbic cortex in male mice;

3. De Almeida, R. M. M., Rosa, M. M., Santos, D. M., Saft, D. M., Benini, Q., & Miczek, K. A. (2006). 5-HT1B receptors, ventral orbitofrontal cortex, and aggressive behavior in mice. Psychopharmacology, 185(4), 441–450. doi:10.1007/s00213-006-0333-3;

4. De Almeida, R. (2002). Aggression Escalated by Social Instigation or by Discontinuation of Reinforcement (“Frustration”) in Mice Inhibition by Anpirtoline: A 5-HT1B Receptor Agonist. Neuropsychopharmacology, 27(2), 171–181. doi:10.1016/s0893-133x(02)00291-9;

5. Boer, Sietse & Lesourd, M & Mocaer, E & Koolhaas, J. (1999). Selective Antiaggressive Effects of Alnespirone in Resident-Intruder Test Are Mediated via 5-Hydroxytryptamine1A Receptors: A Comparative Pharmacological Study with 8-Hydroxy-2-Dipropylaminotetralin, Ipsapirone, Buspirone, Eltoprazine, and WAY-100635.

6. Popova, N. K. (2006). From genes to aggressive behavior: the role of serotonergic system. BioEssays, 28(5), 495–503. doi:10.1002/bies.20412;

7. Blair, R. J. R. (2004). The roles of orbital frontal cortex in the modulation of antisocial behavior. Brain and Cognition, 55(1), 198–208. doi:10.1016/s0278-2626(03)00276-8;

8. Blair, R. J. R. (2006). The emergence of psychopathy: Implications for the neuropsychological approach to developmental disorders. Cognition 101, 414-442;

9. Blair, R. J. R. (2013). The neurobiology of psychopathic traits in youths. Nature Reviews Neuroscience, 14(11), 786–799;

10. Da Cunha-Bang, S., Hjordt, L. V., Perfalk, E., Beliveau, V., Bock, C., Lehel, S., … Knudsen, G. M. (2017). Serotonin 1B Receptor Binding Is Associated With Trait Anger and Level of Psychopathy in Violent Offenders. Biological Psychiatry, 82(4), 267–274. doi:10.1016/j.biopsych.2016.02.03;

11. Lappalainen, J., Long, J. C., Eggert, M., Ozaki, N., Robin, R. W., Brown, G. L., … Goldman, D. (1998). Linkage of Antisocial Alcoholism to the Serotonin 5-HT1B Receptor Gene in 2 Populations. Archives of General Psychiatry, 55(11), 989. doi:10.1001/archpsyc.55.11.989;

12. Moul, C., Dobson-Stone, C., Brennan, J., Hawes, D., & Dadds, M. (2013). An Exploration of the Serotonin System in Antisocial Boys with High Levels of Callous-Unemotional Traits. PLoS ONE, 8(2), e56619. doi:10.1371/journal.pone.0056619;

13. Peeters, Deborah & Terneusen, Anneke & Boer, Sietse & Newman-Tancredi, Adrian & Varney, Mark & Verkes, Robbert-Jan & Homberg, Judith. (2019). Enhanced aggressive phenotype of Tph2 knockout rats is associated with diminished 5-HT1A receptor sensitivity. Neuropharmacology. 153. 10.1016/j.neuropharm.2019.05.004;

14. Ткаченко О. Н. (2016). Генетические корреляты агрессивности у человека: обзор литературы;

15. Umukoro, S., Aladeokin, A. C., & Eduviere, A. T. (2013). Aggressive behavior: A comprehensive review of its neurochemical mechanisms and management. Aggression and Violent Behavior, 18(2), 195–203. doi:10.1016/j.avb.2012.11.002;

16. Forstmann, M., & Sagioglou, C. (2017). Lifetime experience with (classic) psychedelics predicts pro-environmental behavior through an increase in nature relatedness. Journal of Psychopharmacology, 31(8), 975–988. doi:10.1177/0269881117714049.

Добавить комментарий

Заполните поля или щелкните по значку, чтобы оставить свой комментарий:

Логотип WordPress.com

Для комментария используется ваша учётная запись WordPress.com. Выход /  Изменить )

Фотография Twitter

Для комментария используется ваша учётная запись Twitter. Выход /  Изменить )

Фотография Facebook

Для комментария используется ваша учётная запись Facebook. Выход /  Изменить )

Connecting to %s